Immune-Conditioning

Classical conditioning of immune functions as a part of a learned placebo response in the immune system

Akin to other physiological processes, functions of the peripheral immune system can be behaviorally conditioned. In order to understand the underlying mechanisms and potential clinical relevance of the learned immune responses we have established a taste-immune associative learning conditioning protocol in rodents and humans in which we employ immunosuppressive drugs such as calcineurin-inhibitors (cyclosporine A, Tacrolimus), mTOR-antagonists (rapamycin, everolimus) or the sphingosin-1P-receptor-antagonist fingolimod (FTY) as unconditioned stimuli (US) and a taste stimulus as a conditioned stimulus (CS).

Research in rodents

Our research in experimental animals documents a behaviorally conditioned suppression of T cell proliferation and cytokine production on the mRNA expression and protein levels which is centrally mediated via the insular cortex and the amygdala and on the efferent arm via the splenic nerve, noradrenaline and β-adrenoceptor dependent mechanisms. The clinical relevance of this learned immunosuppression was reflected by an inhibited rejection of transplanted vascularized organs, as well as diminished symptoms of allergic and inflammatory reactions. With this established paradigm we are currently analyzing the efferent and afferent communication pathways responsible for the crosstalk between the brain and the immune system, particularly the neurotransmitter systems and cytokines involved in these learning processes. In addition, we analyze the processes of extinction, renewal and reconsolidation (memory updating) of learned immune responses using chemogenetic tools (DREADDs).

Human research

Our research in healthy subjects and patients demonstrates that it is possible to induce learned immunosuppressive effects also humans. In recent and ongoing experiments, we investigate the role of cognitive factors and learned placebo effects on peripheral immune functions in healthy volunteers and in different patient groups. We analyze whether and to what extent the learned immune response is reproducible, how long it can be maintained, and how a combination of learned immune responses and reduced immunopharmacological treatment may block the extinction of these learned responses in order to achieve long-term effects. It is our aim to develop learning protocols for clinical practice in order to reduce medication with immunosuppressive drugs, minimize unwanted drug side effects while simultaneously maximizing the therapeutic effects for the patient’s benefit.

Principle investigators

Martin Hadamitzky, Manfred Schedlowski

Funding

German Research Foundation (DFG)

SFB 1280, “Extinction Learning”, TP A18

TRR-SFB 289, “Treatment Expectation”, TP A10, A12, Z02

Immune-Conditioning

Klassische Konditionierung von immunologischen Funktionen als Teil der gelernten Placebo-Antwort im Immunsystem

Funktionen des peripheren Immunsystems lassen sich, wie andere physiologische Reaktionen auch, durch klassische Konditionierung modifizieren. Um die Mechanismen und potentielle klinische Verwertbarkeit dieser gelernten Immunantwort zu analysieren, haben wir ein Modell etabliert, in welchem wir immunsuppressive Medikamente und Substanzen wie Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin A, Tacrolimus), mTOR-Antagonisten (Rapamycin, Everolimus) oder den Sphingosin-1P-Receptor-Antagonisten Fingolimod (FTY) als unkonditionierte Stimuli und einen Geschmacksreiz als konditionierten Stimulus einsetzen.

Tierexperimentelle Forschungsarbeiten

Die bisherigen tierexperimentellen Arbeiten dokumentieren eine konditionierte Suppression der T-Zellproliferation und der Zytokinproduktion auf mRNA- und Proteinebene, welche zentralnervös über den Inselcortex und die Amygdala sowie auf dem efferenten Arm über den Milznerv, Noradrenalin und β-Adrenozeptor-abhängige Mechanismen gesteuert wird. Die potentielle klinische Relevanz dieser gelernten Immunsuppression zeigt sich in einer verzögerten Abstoßungsreaktion nach Organtransplantationen sowie einer Unterdrückung von allergischen Reaktionen und Symptomen chronisch entzündlicher Erkrankungen durch den Lernprozess. Mit diesem etablierten Modell untersuchen wir in aktuellen Forschungsprojekten die Informationsvermittlung zwischen dem peripheren Immunsystem und dem Gehirn. Dabei interessieren wir uns insbesondere für die Mechanismen, über die das Gehirn hinsichtlich Veränderungen im peripheren Immunsystem informiert wird und für die Frage, welche Neurotransmittersysteme und/oder Zytokine den assoziativen Lernvorgang im zentralen Nervensystem modulieren. Zudem werden Prozesse der Extinktion, des “renewal” und der Rekonsolidierung (memory up-dating) der gelernten Immunsuppression mit Hilfe von chemogenetischen Interventionen (DREADDs) analysiert.

Humanexperimentelle Forschungsarbeiten

Unsere humanexperimentellen Arbeiten dokumentieren, dass die gelernte Immunsuppression auch beim Menschen funktioniert. In den aktuellen Forschungsprojekten wird die genaue Rolle von kognitiven Faktoren und gelernten Placebo-Effekten auf die Reaktion des peripheren Immunsystems sowohl bei gesunden Probanden als auch bei nierentransplantierten Patienten analysiert. Hier untersuchen wir, ob und inwieweit eine gelernte Immunantwort wiederholt abrufbar ist, wie lange sie andauert und ob sich durch eine Kombination zwischen gelernter Immunantwort und reduzierter pharmakologischer Intervention die therapeutischen Effekte maximieren und die unerwünschten Nebenwirkungen der pharmakologischen Intervention minimieren lassen. Mit diesen experimentellen Arbeiten zur gelernten Placebo-Antwort im Immunsystem soll eine Basis für den systematischen Einsatz von Konditionierungsprotokollen in klinischen Behandlungsansätzen geschaffen werden.

Verantwortliche Leiter/Ansprechpartner

Martin Hadamitzky, Manfred Schedlowski

Förderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

SFB 1280, “Extinction Learning”, TP A18

TRR-SFB 289, “Treatment Expectation”, TP A10, A12, Z02

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